诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
挖掘机“舞”起来！各地“拼开工”，经济发展添活力******
中新网2月4日电(中新财经记者 谢艺观)挖掘机铁臂高举，装载车来回穿梭，脚手架上焊光闪耀，施工人员紧张而有序地忙碌着……
春节假期结束，全国多地一大批重大项目集中开工，一幅幅热火朝天的施工场景，为地区经济发展注入活力。
1月31日，武汉市2023年一季度重大项目集中开工活动现场。周钢 摄各地“拼开工”，全力以赴冲刺开门红
兔年开工第一周，最忙的地方可能要数全国各地的施工现场了。为实现一季度经济“开门红”，各地加足马力。中新财经记者注意到，近日，河南、陕西、云南等多地重点项目集中开工，吹响加速建设的“集结号”。
1月28日，春节假期后首日，河南省就迎来第七期“三个一批”项目建设活动，数千个项目集中签约、开工、投产，其中，仅开工项目就达1271个，总投资1.6万亿元。
同日，陕西省第一季度795个重点项目开工，总投资5646亿元，年度投资2285亿元；云南省举行了2023年一季度重大产业项目调度暨开工推进会，今年一季度计划开工项目675个，总投资1973亿元，年度计划投资764亿元。
在河北雄安新区，北京大兴国际机场到雄安新区的“轨道交通大动脉”建设正加紧进行。1月28日，雄安新区举行2023年一季度重点项目集中开工活动，开工项目共43个，总投资416亿元。
1月31日，武汉市2023年一季度重大项目集中开工活动举行，共有305个亿元以上重大项目参与集中开工，总投资3020亿元，涵盖了先进制造、现代服务、基础设施、民生改善和生态环保等重点领域。
“推动经济稳定增长的各个动力或要素中，最重要的就是消费投资。而在投资领域，相关项目的开工建设问题尤为重要。”中国人民大学中国资本市场研究院联席院长赵锡军向中新财经记者表示。
1月28日，雄安新区2023年一季度重点项目集中开工活动现场。 刘向阳 摄“从目前情况看，各地行动都较为迅速，纷纷启动相关投资项目，这也体现了地方推动经济稳定增长的决心。”赵锡军认为，只要这种行动能够持续，不断取得成效，对今年经济的总体恢复增长，具有非常重要的作用。
多地定下年度投资“目标”，新基建成重点
多地重点项目集中开工，同时，部分省市还公布了2023年全年重点项目投资情况。
如，广东今年将安排省重点建设项目1530个，总投资约8.4万亿元，年度计划投资1万亿元；福建确定2023年度省重点项目1580个，总投资4.09万亿元，年度计划投资6480亿元。
从近期各地集中开工项目以及披露的年度重大项目清单看，5G、特高压、城际高速公路、大数据中心等新基建成为投资重点之一。
除了公布重点项目投资计划，多地也针对2023年投资设定了“小目标”。
GDP总量连续34年居全国首位的广东，近日明确了“确保全年固定资产投资增长8%，基础设施投资和工业投资实现两位数以上增长”的目标。
上海市发改委副主任阮青1月29日在发布会上表示，综合考虑重大项目安排及资金要素等保障，将全年固定资产投资目标设定为增长5%左右，总规模将迈上1万亿元的新台阶。
被称为“最强地级市”的苏州，2023年也将目标设定为“固定资产投资增长5%左右”。
中国宏观经济研究院投资研究所综合室副主任杜月认为，发挥好投资的关键作用，有利于从提升供给体系质量和效率和扩大当期需求两个方面共同发力，推动经济运行整体好转，实现质的有效提升和量的合理增长。
1月29日，福建福州，中铁工人在滨海快线施工工地作业。王东明 摄“真金白银”安排上，确保项目顺利开展
推进重要投资项目的落地落实，发挥有效投资在高质量发展中的关键作用，需要“真金白银”的支持。
国家发改委日前表示，国家层面，春节前后将集中下达一批中央预算内投资，支持新型基础设施领域重大项目建设。
国家发改委还提到，坚持“资金、要素跟着项目走”，继续用足用好推进有效投资重要项目协调机制的经验做法，统筹用好中央预算内投资、地方政府专项债券、政策性开发性金融工具、结构性货币政策工具、制造业中长期贷款等资金，强化要素保障。
争取资金支持，扩大有效投资，各地也在行动。
广东省发改委主任艾学峰近日在发布会上表示，将积极推动一批项目新增纳入国家相关规划和方案盘子，争取国家政策资金用地等支持，力争今年国家基于广东专项债额度超过去年。
近日，上海市政府印发的《上海市提信心扩需求稳增长促发展行动方案》中提到，用好国家政策性开发性金融工具(基金)、专项债券、制造业中长期贷款、基础设施REITs等扩大投资政策和工具，加快2023年地方政府专项债券发行和使用，做好重点项目储备和申报工作。
在赵锡军看来，投资项目在建设期间，除了设计规划、可行性研究等前期工作外，真正操作时很重要的一点就是资金安排。“只有资金到位，项目才能顺利开展，形成有效的实物工作量。”
“因此，项目开始实施的时候，保证项目资金能够持续不断地供应，是地方政府和项目实施者一个很重要的工作。”赵锡军称，就目前来看，在资金安排上，中央和各相关部门有各种政策支持，地方政府也会根据项目的特点、规模等，确定相关资金的供应方案和相应的一些安排。
近期，多地披露2023年预算报告。数据显示，多地2023年提前批专项债限额相比2022年有所增加。如，河北省预算报告显示，2023年提前批专项债额度为1286亿，相比去年增长73.8%。
赵锡军表示：“在当下，一个筹措资金的重要渠道就是通过债券市场发行债券，为重点项目的顺利推进提供资金保障。目前各地对于发行地方政府专项债，筹措资金支持地方重点项目，均非常重视。”(完)
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